Tres años después de los hechos acaecidos en UNCHARTED 3: La Traición de Drake, Nathan Drake ha dejado atrás la búsqueda de tesoros. Sin embargo, el destino no tarda en llamar a su puerta cuando su Sam reaparece pidiéndole ayuda para salvar su vida, además de ofrecerle participar en una aventura ante la que Drake no puede resistirse. Los dos parten a la caza del tesoro perdido del capitán Henry Avery y en busca de Libertalia, el utópico refugio pirata que se halla en lo más profundo de los bosques de Madagascar.